Das Potenzial für mRNA geht über Impfstoffe hinaus

mRNA-Technologien, die zu den heutigen Covid-19 Impfstoffen geführt haben, werden seit rund 30 Jahren erforscht und entwickelt. Weitere Details dazu und zu anderen RNA-Therapeutika in einem der nächsten Blog-Beiträge. 1990 erfolgten die ersten Versuche, synthetische mRNA zu nutzen, so dass ein Organismus ein dadurch programmiertes Protein selbst herstellt (siehe auch Biotech verstehen). Sie fanden erfolgreich an Mäusen statt, es traten mit Entzündungen allerdings noch unerwünschte Nebenwirkungen auf. Das war eine ganz natürliche Reaktion, da das Immun-System seit Milliarden von Jahren darauf getrimmt ist, genetisches Material von Viren zu eliminieren. Es musste dann erst über Jahre erforscht werden, wie Zellen bzw. das Immun-System fremde RNA überhaupt erkennen. 

Arbeiten dazu führten Wissenschaftler in den USA unter anderen an der University of Pennsylvania durch: Drew Weissman und Katalin Karikó werden hier oft erwähnt, obwohl sie nicht die einzigen waren. Über die Verwendung chemisch modifizierter RNA-Bausteine gelang es 2005, die unerwünschte starke Immun-Reaktion auf die RNA an sich (nicht auf das über sie programmierte Protein), zu unterbinden. Basierend auf diesen Erkenntnissen gründete sich im Jahre 2010 die US-Biotech-Firma ModeRNA mit dem Ziel, den Körper selbst seine eigenen Protein-Medikamente herstellen zu lassen. "We were asking, could we turn a human into a bioreactor?" Man kämpfte mit Schwierigkeiten wie die RNA möglichst effizient aber mit wenig Nebenwirkungen in die richtigen Zellen zu bringen ist. Man lernte, dass die mRNA keine dauerhafte Wirkung erzielte, also zum Beispiel fehlenden Blutgerinnungs-Faktor zu ersetzen.

So erfolgte bald der Fokus auf Impfstoffe, die dem Immun-System nach ein- oder zweimaliger Gabe zu einer Art Gedächtnis verhelfen, um immer wieder auf ein verabreichtes und damit bekanntes Antigen zu reagieren. Antigen steht für "Antikörper-generierend". Es sind Substanzen, die das Immunsystem anregen, Abwehr-Stoffe (Antikörper) zu bilden. Antigene können Oberflächen-Moleküle von Viren oder Bakterien sein, aber auch Blüten-Pollen wenn eine Allergie vorliegt.

Die Bekämpfung weiterer viraler Erkrankungen mithilfe der mRNA-Technologie steht in den Startlöchern: HIV, Herpes, Zika und anderen Viren soll der Garaus gemacht werden. Auch Malaria ist ein Ziel. Darüberhinaus ist eine Anwendung bei Herzinfarkten oder seltenen vererbten Krankheiten denkbar, allerdings ohne Garantie zum Erfolg. Infektionen sind eine relativ "einfache" Indikation, weil das Ziel(molekül) recht gut bekannt ist. Gerade bei Krebs ist das nicht so einfach.

Seit kurzem wird auch über eine Kombination von mRNA mit der Genschere CRISPR nachgedacht mit dem Ziel Gentherapien zur Behandlung von HIV- sowie Sichelzell-Erkrankungen oder anderen Erbkrankheiten durchzuführen. Neben der Bill and Melinda Gates Foundation beschäftigt sich damit das US-Startup Intellia Therapeutics. Und der Professor Weissman an der UPenn. Ein Werkzeug basierend auf mRNAs in Lipid-Partikeln, das Fehlfunktionen im menschlichen Blut-System beheben kann, könnte ähnlich lukrativ wie Pandemie-Vakzine sein.

Den von Antonio Regalado auf Englisch verfassten Original-Artikel, auf dem dieser Blog-Beitrag basiert, finden Sie hier. Allerdings geht er auf die Errungenschaften in Deutschland kaum ein: BioNTech wird nur kurz erwähnt und CureVac's bedeutende Rolle wird komplett unterschlagen. Dies ist leider auch in einigen anderen anglo-amerikanischen Artikeln so. "Schlimm" ist schließlich ebenfalls so manche falsche Darstellung in den USA, dass der Impfstoff ausschließlich von Pfizer (ohne Erwähnung von BioNTech) entwickelt wurde.

Denn auch in Deutschland widmeten sich Forscher der mRNA und zwar relativ früh. Der Tübinger Biologe Ingmar Hoerr entschied im Sommer 1996 seine Doktorarbeit dem Thema RNA als möglichen Impfstoff zu widmen (siehe dazu die überaus spannende Biographie zu Ingmar Hoerr, verfasst vom Wissenschafts-Journalisten Sascha Karberg). 1999 stellten sich erste Erfolge bei den Experimenten ein und in 2000 gründete er die Firma CureVac mit dem Ziel, mRNA-Impfstoffe zu entwickeln, also 10 Jahre vor der US-Konkurrenz ModeRNA. In einem 1999 eingereichten und 2005 erteilten Patent zum Transfer von mRNA mittels polykationischer Substanzen beschrieb Hoerr bereits potentielle Anwendungen wie: Behandlung von Muskel-Dystrophien, Insulin-Defizienzen, Phenylketonurie, Hypercholesterinämie und zystischer Fibrose. Auch die Anwendung zur Krebs-Bekämpfung erwähnte er. Im August 2000 veröffentlichte das European Journal of Immunology zudem einen Fachartikel von Hoerr et al., in dem die Forscher die Möglichkeit der Impfstoff-Entwicklung gegen Krebs aufzeigten. Bis Ende 2019 ist CureVac bei der Entwicklung diverser Impfstoff-Kandidaten gegen Tollwut-, Vogelgrippe-, Cytomegalo-, Chikungunya- und Zika-Viren dabei.

Die Behandlung von Krebs war auch das primäre Ziel der im Jahre 2008 in Mainz von Özlem Türeci und Ugur Sahin gegründeten BioNTech. Das Forscher-Ehepaar, das zeitgleich an der Universität Mainz tätig ist, beschäftigte sich ebenfalls mit mRNA als eine von verschiedenen Technologie-Alternativen in der Onkologie. Ergebnisse zu ihren mRNA-Experimenten veröffentlichten sie erstmals im Jahre 2006. Seit 2013 steuert die oben bereits erwähnte Karikó den Mainzern ihr mRNA-Know-How bei, wobei sie gleichzeitig der University of Pennsylvania als Adjunct Professor treu bleibt. Neben der mRNA-Technologie verfolgt BioNTech weitere Ansätze zur individualisierten Krebs-Therapie wie programmierbare Zell-Therapien, Antikörper sowie small-molecule-Immunmodulatoren. 
Impfstoffe gegen Infektions-Krankheiten standen anfänglich gar nicht so sehr im Vordergrund, waren allerdings stets Bestandteil der Firmen-Strategie. Der Rest ist allseits recht gut bekannt: im Januar 2020 begann das Unternehmen sich auf einen Covid-19-Impfstoff zu fokussieren und entwickelte zusammen mit dem Partner Pfizer, der vor allem für die klinischen Studien verantwortlich war, in Rekordzeit das Vakzin COMIRNATY, das im Dezember 2020 eine Notfall-Zulassung in den USA sowie in Europa erhielt. Auch ModeRNA zog recht bald nach und so sind es diese beiden Firmen, die derzeit den Markt für mRNA-Impfstoffe beherrschen. CureVac ist auf der Zielgeraden, eine reguläre Zulassung ihres mRNA-Vakzins in Europa steht kurz bevor.

Die deutsche Biotech-Industrie kann also mittlerweile richtig stolz sein, wissenschaftliches Potenzial ist ausreichend vorhanden. Geht doch, allerdings nur mit ausreichender Finanzierung! 

So konnten laut BioCentury CureVac und BioNTech bis heute 1,7 und 1,4 Milliarden US$ an externer Finanzierung einsammeln. Die größten Beträge für deutsche Biotechs überhaupt. Man beachte allerdings, dass ModeRNA aktuell mit bisher insgesamt 4 Milliarden US$ finanziert ist, davon zuletzt eine Finanz-Spritze im Mai 2020 in Höhe von mehr als 1 Milliarde US$ von Morgan Stanley. Zusätzlich gab es knapp 1 Milliarde US$ Fördermittel vom US Staat zur Entwicklung des Covid-19-Vakzins.